有前途的毀滅性腦病治療方法可導(dǎo)致癌癥

二臨床試驗(yàn)已確認(rèn)懷疑 – 一種通常在兒童期出現(xiàn)的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新治療方法也有所增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于 US 有效性和安全性的 2/3 期研究FDA 批準(zhǔn)的基因療法為腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良帶來了苦樂參半的調(diào)查結(jié)果，驗(yàn)證治療是否成功雖然表明它具有致癌疾病的重大風(fēng)險(xiǎn)——骨髓增生異常綜合征（MDS） 的 S Package。

治療后，在最近的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，67 名患者中有 6 名患上了 MDS，另有一名患者患上了白血病。對(duì)活檢細(xì)胞的進(jìn)一步分析揭示了可能導(dǎo)致這些情況的各種遺傳插入。

腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 （CALD） 由ABCD1基因在 X 染色體上，這會(huì)損害身體分解非常長(zhǎng)鏈脂肪酸的能力，導(dǎo)致它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)等區(qū)域積累。

后果可能是毀滅性的，破壞了神經(jīng)軸突周圍的保護(hù)鞘，并逐漸導(dǎo)致認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)功能下降。如果不及時(shí)治療，這種情況可能是致命的。

“腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是一種毀滅性的腦部疾病，它打擊了處于童年和發(fā)育壯年的兒童，”說神經(jīng)學(xué)家 Florian Eichler，馬薩諸塞州總醫(yī)院腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良診所主任。

作為一種 X 連鎖異常，男性比女性更容易受到影響，尤其是在生命早期出現(xiàn)癥狀在 4 至 10 歲之間開始出現(xiàn)在略多于三分之一的突變患者中。

如果在疾病進(jìn)展的足夠早期階段診斷出疾病，兒童可以接受一種干細(xì)胞療法，將來自供體的基因匹配的血細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，為他們提供有效的ABCD1基因。

盡管非常成功，但這種治療實(shí)際上是組織移植，副作用、免疫反應(yīng)和排斥的可能性更高。

更重要的是，并非所有患者都有資格接受治療，這需要兼容的供體。

2009年中，法國(guó)和德國(guó)研究人員的合作展示了一種改進(jìn)的艾滋病毒病毒可用于插入工作ABCD1基因注入血液干細(xì)胞從患者自己的身體中取出，消除了使用供體組織的需求和風(fēng)險(xiǎn)。

此后，這已被開發(fā)成一種稱為 elivaldogene autotemcel 的治療方法。以 Skysona 的名義出售由 Bluebird Bio 公司提供，它在 2022 年獲得了 FDA 的贊許。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受基因治療的患者在第一次 CALD 評(píng)估后的兩年內(nèi)有 72% 的機(jī)會(huì)沒有六種主要功能障礙，而對(duì)照組為 43%。

鑒于聲稱大約每?jī)蓚€(gè)年輕患者中就有一個(gè)如果不進(jìn)行治療，生存期不會(huì)超過 8 年，每一次成功都值得慶祝。

然而，很明顯，這種治療并非沒有風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的分析現(xiàn)在提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明有十分之一的機(jī)會(huì)發(fā)展為癌癥性疾病。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，由于這種治療，可能會(huì)有更多的患者患上癌癥。幸運(yùn)白血病有反應(yīng)到一系列治療;其中 6 名患者接受了進(jìn)一步治療，其中 4 名患者沒有癌癥。

“當(dāng)我最初開始治療 CALD 患者時(shí)，80% 的患者在死亡之門前來到我們的診所，現(xiàn)在這個(gè)比例發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，”說艾希勒。

“我們謹(jǐn)慎地慶祝我們已經(jīng)能夠穩(wěn)定這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病并讓這些男孩重新過上充實(shí)的生活，但當(dāng)我們?cè)谶@些患者中的一部分人中看到惡性腫瘤這一事實(shí)削弱了這種歡呼聲。這是我們正在積極嘗試了解和解決的問題。

醫(yī)學(xué)中充滿了痛苦的決定，這些決定會(huì)權(quán)衡更長(zhǎng)壽、更健康生活的機(jī)會(huì)與不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。只有通過這樣的臨床試驗(yàn)，患者及其家人才能獲得足夠的信息來做出艱難的選擇。

如前所述作者：Boston Children's Hospital 腫瘤學(xué)家 David A. Williams，“雖然與基因治療和載體技術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是真實(shí)存在的，但我們?nèi)〉玫倪M(jìn)展為面臨有限選擇的家庭提供了希望之源。

這項(xiàng)研究發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志這里和這里.

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