科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)激活癌細(xì)胞死亡的“殺傷開關(guān)”

科學(xué)家們已經(jīng)找到了一種方法來引爆通向癌性腫瘤心臟的“門”，將它們炸開以進(jìn)行藥物治療。

該策略通過在腫瘤相關(guān)血管的細(xì)胞上觸發(fā)“定時炸彈”來起作用。

這些血管控制著進(jìn)入腫瘤組織，在它們被打開之前，工程化的免疫細(xì)胞不能輕易進(jìn)入腫瘤組織癌癥來對抗它。

這些細(xì)胞上的定時炸彈實(shí)際上是一種“死亡”受體，稱為Fas（或CD95）。

當(dāng)被激活時正確的抗體，它會觸發(fā)該細(xì)胞的程序性死亡。

加州大學(xué)戴維斯分校（UCD）和印第安納大學(xué)的科學(xué)家認(rèn)為直到最近，F(xiàn)as一直“在癌癥免疫治療中被低估”。迄今為止，沒有一個 Fas抗體已經(jīng)成功了臨床試驗(yàn).

在最近使用小鼠模型和人類細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，UCD的科學(xué)家終于確定了特定的抗體當(dāng)附著在Fas受體上時，有效地觸發(fā)了自我內(nèi)爆。

“以前靶向這種受體的努力沒有成功。但現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了這個表位，可能有一條治療途徑來靶向腫瘤中的Fas。解釋免疫學(xué)家和該研究的資深作者Jogender Tushir-Singh。

與此結(jié)合的抗體表位（死亡受體的特定部分），本質(zhì)上代表了細(xì)胞的殺傷開關(guān)。

一旦這個免疫檢查點(diǎn)被炸開，其他癌癥療法，如CAR-T療法，就可以接觸到更多的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)通常聚集在一起并隱藏在腫瘤內(nèi)。

CAR-T療法通過對人自身的白細(xì)胞（稱為T細(xì)胞）進(jìn)行編程，以結(jié)合并攻擊特定類型的癌細(xì)胞。

然而，這些量身定制的免疫細(xì)胞通常無法通過缺乏通常用于靶向腫瘤細(xì)胞的可識別抗原的“旁觀者”細(xì)胞。

因此，CAR-T療法僅被批準(zhǔn)用于治療血癌或白血病。它未能提供針對實(shí)體瘤的持續(xù)成功.

“這些通常被稱為冷腫瘤，因?yàn)槊庖呒?xì)胞根本無法穿透微環(huán)境以提供治療效果。解釋圖希爾-辛格。

“如果免疫受體激活抗體和T細(xì)胞不能靠近腫瘤細(xì)胞，那么我們設(shè)計(jì)得有多好都無關(guān)緊要。因此，我們需要創(chuàng)造空間，以便T細(xì)胞可以滲透。

在UCD最近的實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們開發(fā)了兩種工程抗體，它們在附著在Fas受體上并導(dǎo)致旁觀者細(xì)胞自我內(nèi)爆方面“非常有效”。在卵巢癌模型和實(shí)驗(yàn)室測試的許多其他腫瘤細(xì)胞系中都是如此。

研究人員開發(fā)的Fas配體能夠與Fas受體的兩個關(guān)鍵部分結(jié)合，研究人員表示應(yīng)該進(jìn)一步研究。這些部分具有作為未來藥物靶點(diǎn)的潛力。

如果CAR-T細(xì)胞有朝一日能夠被設(shè)計(jì)成將這些受體部分靶向旁觀者細(xì)胞，那么這種療法對腫瘤可能會更有效。

“我們應(yīng)該知道患者的Fas狀態(tài) - 特別是發(fā)現(xiàn)的表位周圍的突變 - 甚至在考慮給他們CAR-T之前。說圖希爾-辛格。

“這是CAR-T療法旁觀者治療療效的明確標(biāo)志。但最重要的是，這為開發(fā)激活Fas、選擇性殺死腫瘤細(xì)胞并可能支持實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療的抗體奠定了基礎(chǔ)。

該研究發(fā)表在細(xì)胞死亡和分化.

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