一年4篇Cell一作論文 美國(guó)院士、拉斯克獎(jiǎng)得主分享科研經(jīng)驗(yàn)

羅納德·韋爾博士（Ronald D. Vale）是加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的細(xì)胞與分子藥理學(xué)教授。研究方向是驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白分子馬達(dá)。他在 2012 年與邁克爾·希茨和詹姆斯·斯普迪赫同獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。他是美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士以及美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。自 1995 年以來，他一直是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

他此前創(chuàng)造了一個(gè)科研界的世界記錄：一年內(nèi)作為第一作者發(fā) 4 篇高質(zhì)《Cell》論文，迄今無人打破。加上這 4 篇，他在研究生期間共發(fā)表 12 篇第一作者的實(shí)驗(yàn)論文。這一記錄，大概是現(xiàn)代生命科學(xué)研究生的上限。他的論文解決了一個(gè)重要問題，將研究推到了新層次。

三生有幸遇到你

你能想象當(dāng)我和我的朋友也是同事James Spudich和Michael Sheetz在一起時(shí)，我接到電話說我榮獲了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究Lasker Award獎(jiǎng)時(shí)的興奮么？Lasker Award所獎(jiǎng)勵(lì)研究的重要部分從我研究生時(shí)就開始了。當(dāng)我第一次遇見Jim Spudich時(shí)，我只有21歲，那時(shí)，我正在申請(qǐng)MD-PhD。當(dāng)Mike Sheetz，Tom Reese， Bruce Schnapp和我開始對(duì)軸突輸送進(jìn)行研究時(shí)，我23歲；當(dāng)我們的有關(guān)微管運(yùn)輸和驅(qū)動(dòng)蛋白的論文發(fā)表時(shí)我25歲；當(dāng)我在舊金山加州大學(xué)（UCSF）開始我的第一份工作時(shí)，我27歲。對(duì)我而言，那是一段極其不平凡的時(shí)光。我深感自己在恰好的時(shí)間處于恰當(dāng)?shù)奈恢茫瑫r(shí)我也享受生命中科學(xué)帶來的愉悅。撰寫該文，目的是對(duì)那些年輕的剛剛開啟學(xué)術(shù)旅程的科學(xué)家說一些有感而發(fā)的話。我將從我自身在校學(xué)習(xí)及對(duì)驅(qū)動(dòng)蛋白的發(fā)現(xiàn)的經(jīng)歷出發(fā)，寫一些觀點(diǎn)及10條經(jīng)驗(yàn)之談。

從讀書到研究所及驅(qū)動(dòng)蛋白歷史的簡(jiǎn)短回顧

1980年，Jim Spudich在斯坦福大學(xué)對(duì)我進(jìn)行了MD-PhD項(xiàng)目的面試。我們交談非常愉快，他的建議對(duì)我的錄用非常重要。彼時(shí)彼刻，誰曾想我們將來某一天會(huì)共享Lasker Award 的榮譽(yù)？我的論文導(dǎo)師Eric Shooter是一位杰出的生物化學(xué)家和神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家。跟隨他后，我開始學(xué)習(xí)配體結(jié)合和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）受體的生物化學(xué)特性。

同時(shí)，由神經(jīng)生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合發(fā)出的信號(hào)如何回溯至細(xì)胞核的問題深深吸引了我，帶著這個(gè)問題，我開始翻閱大量有關(guān)軸突運(yùn)輸?shù)奈墨I(xiàn)。1982年，我學(xué)習(xí)并深入了解了Jim和Mike Sheetz正在做的完美實(shí)驗(yàn)，即重建肌球蛋白包衣珠隨著肌動(dòng)蛋白纜的運(yùn)動(dòng)。我不知道是否可以用相似的肌動(dòng)球蛋白機(jī)制來解釋膜囊泡的軸突運(yùn)輸？Mike和我決定通過烏賊巨軸突來驗(yàn)證這個(gè)想法。至于為何要選擇烏賊，是因?yàn)镽obert Allen，Scott Brady，Ray Lasek以及他們的共同作者寫的一篇里程碑式的論文。在這篇論文中，這些研究者通過使用Allen新發(fā)明的視頻增強(qiáng)顯微技術(shù)來對(duì)巨軸突中的軸突運(yùn)輸進(jìn)行成像。在此之前，人們從來沒有如此清晰的看到過一個(gè)活細(xì)胞內(nèi)部的精美細(xì)節(jié)。目前，通過顯微鏡而不是那時(shí)僅有的費(fèi)時(shí)費(fèi)力的放射影像實(shí)驗(yàn)，人們可以在10分鐘的實(shí)驗(yàn)中對(duì)軸突運(yùn)輸進(jìn)行研究。

1.尋覓良師，學(xué)習(xí)他然后發(fā)展自己的風(fēng)格

從你周圍的事物中學(xué)習(xí)?？茖W(xué)與哲學(xué)相似，都是來處理問題，在試驗(yàn)進(jìn)程中，需有個(gè)人風(fēng)格及與其他人的合作。作為一名年輕的科學(xué)家，你需要接觸不同的科學(xué)研究方法，從比你資深的科學(xué)家哪里汲取思想及治學(xué)態(tài)度。這種吸取的混合營(yíng)養(yǎng)最終會(huì)沉淀成為最適合你的一種風(fēng)格，也將讓你身上擁有你所欽佩的人的氣質(zhì)特征。既不極度崇拜誰，也不輕視誰。我深感幸運(yùn)，因?yàn)樵谖页砷L(zhǎng)過程中遇見了許多不同尋常的導(dǎo)師，他們是由Bruce Schnapp, Tom Reese, Mike Sheetz和Jim Spudich組成的核心團(tuán)體。從他們各自獨(dú)一無二的個(gè)性及科學(xué)方法上我所獲甚多。但是，他們擁有一個(gè)共同點(diǎn)：都非常友善，且支持我成為一個(gè)年輕的科學(xué)家。在我研究生期間，我也遇見了對(duì)我影響深遠(yuǎn)的英雄人物。第一位是我的導(dǎo)師Eric Shooter。試問，能有幾位論文導(dǎo)師任他的研究生漫步于他的課題之外，或做一些與實(shí)驗(yàn)室工作無關(guān)之事？且任其對(duì)學(xué)分不上心？那時(shí)，我還不完全明白與其他許多科學(xué)家相比，Eric對(duì)他的實(shí)驗(yàn)室“家庭”是多么的無私。在MBL，我也遇見了活躍的老科學(xué)家Shinya Inoue和Andrew Szent-Gyorgyi。他們擁有雖小但非常專注的實(shí)驗(yàn)室（不像斯坦福的大多數(shù)大實(shí)驗(yàn)室），他們熱愛生活，熱愛科學(xué)，并不會(huì)對(duì)任何一方做出很大的讓步。

2. 選擇一個(gè)重要的問題

每個(gè)人都是這樣，情愿去解決一個(gè)有趣的問題，而不愿意觸及一個(gè)無聊的問題。然而，確定一個(gè)既重要又剛好時(shí)機(jī)成熟到需要解決的選題并非易事。此外，幾乎大部分人都會(huì)按部就班的生活，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)獲得學(xué)歷、找工作或者獲得資助。這致使我們中的大部分人在大多數(shù)時(shí)間里，精力并不是專注于生物學(xué)中的大問題上。然而，如果你想不一樣，在一些重要問題上，你必須保持警惕，還要比別人多思考一些，從而能尋得一些針對(duì)解決這些重要問題契機(jī)或入口，即使這些問題并不是你所研究的領(lǐng)域或你的專長(zhǎng)。如果機(jī)遇來臨，要學(xué)會(huì)抓住它（見下一建議）。大多數(shù)時(shí)候，如果你在最開始的時(shí)候不能提出一個(gè)重要的問題，你是不能做出重要發(fā)現(xiàn)的。

3. 領(lǐng)先并抓住機(jī)會(huì)

在Eric Shooter實(shí)驗(yàn)室的前兩到三年，我發(fā)表了幾篇內(nèi)容翔實(shí)但并不是非常杰出的論文，但是我心里清楚，這幾篇論文足夠獲得博士學(xué)位。有了這個(gè)安全保障，我就有閑心去尋找并開始重要但是也有風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目了。機(jī)會(huì)伴隨著對(duì)Sheetz/Spudich試驗(yàn)的接觸而來到我身邊。整個(gè)軸突運(yùn)輸項(xiàng)目都是一個(gè)冒險(xiǎn)，它從最后一刻決定去Woods Hole而開始的。將科學(xué)當(dāng)做一個(gè)大冒險(xiǎn)使得整個(gè)事變的有趣，也使得許多無論在科學(xué)結(jié)果方面還是自己個(gè)人職業(yè)生涯中未預(yù)料到的事情發(fā)生。

4. 閱讀文獻(xiàn)但是不要被文獻(xiàn)所困

剛進(jìn)入一個(gè)新的領(lǐng)域，由于它的漫長(zhǎng)歷史和大量文獻(xiàn)，難免會(huì)有些底氣不足。這時(shí)你需要了解前人所做的工作，但是最好避免陷于各種各樣先前試驗(yàn)中，同時(shí)也要避免一直沿著現(xiàn)存模式的思考路線來思考。用新鮮的視角來看待歷史資料是個(gè)好事情。我剛接觸這個(gè)領(lǐng)域時(shí)，快速軸突運(yùn)輸已有很長(zhǎng)歷史，也有大量的相關(guān)文獻(xiàn)，但是我發(fā)現(xiàn)，描述其發(fā)生機(jī)制的資料很少。然而，由于Allen，Brady和Lasek視頻顯微鏡研究對(duì)運(yùn)動(dòng)的小囊泡成像提供了新方法，使得這成了關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。繼續(xù)向前，通過生物化學(xué)和不再對(duì)藥理學(xué)的堅(jiān)持來簡(jiǎn)歷方法就行得通了。而之前，對(duì)藥理學(xué)的堅(jiān)持主導(dǎo)了整個(gè)工作。

5. 做好實(shí)驗(yàn)不必一定要有頂級(jí)實(shí)驗(yàn)室

我的實(shí)驗(yàn)室在斯坦福大學(xué)的一個(gè)相對(duì)較新的大樓中，它有些陳舊卻井然有序。而位于海洋生物實(shí)驗(yàn)室中的Tom Reese的研究室則相對(duì)較亂，在Loeb大樓的地下室的一個(gè)小房間中，只有一臺(tái)化學(xué)試劑單放機(jī)和一些鋪滿設(shè)備間的小設(shè)備。我們?cè)诒缓Ｋ某睗竦牡叵率曳块g中解剖烏賊巨軸突。我們戲稱這個(gè)小房間為“海王星的洞穴”。但是這一切都沒有產(chǎn)生負(fù)面影響，相反，與那些在現(xiàn)代大樓中流行的井然有序卻單調(diào)的實(shí)驗(yàn)室相比，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室讓人耳目一新。Tom的實(shí)驗(yàn)室有符合目前水平滿足基本工作需要的設(shè)備——-視頻燈和電子顯微鏡。但是在對(duì)驅(qū)動(dòng)蛋白提純的初始階段，我們樓里沒有離心機(jī)，所以我們不得不到馬路對(duì)面的樓中去進(jìn)行這一步，那時(shí)也沒有色譜分析設(shè)備。但是，一個(gè)人可以適應(yīng)任何環(huán)境然后使其正常運(yùn)轉(zhuǎn)。這也是科學(xué)探險(xiǎn)一部分。

6. 努力學(xué)，努力玩，并要擠時(shí)間洗衣服

科學(xué)不是朝九晚五的工作。在Wood Hole時(shí)，我工作異常努力。1984年的整個(gè)冬季，我?guī)缀醵荚诠ぷ?。特別的時(shí)刻需要特別的努力，我很高興，在關(guān)鍵時(shí)刻我花了盡可能多的時(shí)間在實(shí)驗(yàn)室，見證了科學(xué)奇跡的發(fā)生。但是，在接下來的春天，我需要離開一段時(shí)間來調(diào)整狀態(tài)，所以我騎車游行了歐洲。在到UCSF工作前，我又花了四個(gè)月時(shí)間在尼泊爾和日本游玩。在關(guān)鍵時(shí)刻對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行特別努力十分重要，就如打仗時(shí)攻克關(guān)鍵要塞一樣。但與此同時(shí)，你也需要平衡你的生活。

7.持之以恒比才華更重要

如果你并非天生聰穎（比如我），在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中，你也可以做的很好，當(dāng)然，前提是你得有恒心。訣竅就是更努力！舉例來說，1984年那一年的大部分夏天，因?yàn)橐幌盗械膶?shí)驗(yàn)錯(cuò)誤，我無法完成體外軸突運(yùn)輸。夏天快要過完了，我也將馬上離開開始我的醫(yī)學(xué)實(shí)習(xí)生涯。在這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)上，我沒有成功，或許在這時(shí)，我應(yīng)該去海邊放松一下。但我并沒有選擇這條路。

在我回到斯坦福之前，我近乎執(zhí)拗的對(duì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)試了又試。在度過了神奇的一周后，一個(gè)神奇的晚上來臨了。于是。我取消了我的回程航班。

8.失敗乃成功之母

正如1983至1985年間的那段成功一樣，所有的科學(xué)完美或許并不如它所表現(xiàn)出來的那樣。我們?cè)高^幾次概念性的錯(cuò)誤，也犯過技術(shù)性錯(cuò)誤。幸運(yùn)的是，這些錯(cuò)誤并不致命，他們并沒有讓我們偏離正確的軌道太遠(yuǎn)以致脫軌。這或許對(duì)那些課題不是一直順利向前行進(jìn)的同學(xué)有所安慰；困惑和疑惑的時(shí)光對(duì)任何項(xiàng)目都是不可或缺的。同時(shí)，你也可能或錯(cuò)失很多良機(jī)。那時(shí)，我們指出“溶液中的微管之間也相互作用從而形成簡(jiǎn)約聚合的微管”這個(gè)論點(diǎn)，但是我們并沒有一直對(duì)此研究下去。通過馬達(dá)蛋白驅(qū)動(dòng)的微管自組織隨后就成為研究的重要領(lǐng)域。在美國(guó)國(guó)立研究院對(duì)我的第一次資助中，我也想過“存儲(chǔ)”逆行軸突運(yùn)輸?shù)膬艋ǜ衩麨镠MW的ATP酶），最后證明這并不是一個(gè)明智的決定。任何一個(gè)職業(yè)都是不良的決策與好的決策混合出現(xiàn)；你只要保持后者多余前者即可。

9.莫對(duì)改變?nèi)松?jì)劃感到惶恐

我二十歲和三十多歲早期時(shí)的人生是被規(guī)劃好的。MD-PhD項(xiàng)目后，最大可能是去醫(yī)院實(shí)習(xí)，然后跟大部分人一樣做一名住院醫(yī)師，然后再回到科學(xué)領(lǐng)域。然而，Woods Hole的出現(xiàn)改變了我的人生規(guī)劃?；氐结t(yī)學(xué)院？從我現(xiàn)在的觀點(diǎn)來看，答案當(dāng)然是否定的。但是那時(shí)，其他人會(huì)怎么說呢？我的導(dǎo)師鼓勵(lì)我繼續(xù)堅(jiān)持自己的課題并延遲醫(yī)學(xué)實(shí)習(xí)；很顯然，我的心思一直在科學(xué)上，科學(xué)生涯將使我感到快樂。許多年后，單核馬達(dá)對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了影響使我感到極其滿意，同時(shí)，針對(duì)這種蛋白的藥物也正在研發(fā)中也是我倍感欣慰。

10.科學(xué)在極速發(fā)展：做時(shí)代的弄潮兒

作為研究發(fā)現(xiàn)的親歷者是非常棒的感覺。但更大的樂趣是，你正在科學(xué)的大舞臺(tái)上，親眼目睹著科學(xué)作為一個(gè)整體所取得的驚人進(jìn)步?？茖W(xué)家是非常幸運(yùn)的，因?yàn)槲覀兡苷驹谑澜绲那把?，是巨大進(jìn)步的見證者。科學(xué)冒險(xiǎn)有許多形式，在實(shí)驗(yàn)室的任何一天都有可能“擁抱”微小卻美妙的發(fā)現(xiàn)。在未來的某一天，某個(gè)巨大的驚喜最終到來。永遠(yuǎn)相信美好的事情即將發(fā)生。

Ronald D. Vale

Ronald D. Vale?1959年出生在了加州好萊塢。21 歲從加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校畢業(yè)，主修生物和化學(xué)。其后到斯坦福大學(xué)念雙博士（哲學(xué)博士-醫(yī)學(xué)博士），26 歲獲神經(jīng)生物學(xué)哲學(xué)博士。因?yàn)樗难芯可涗浱?，他就只要哲學(xué)博士，不要醫(yī)學(xué)博士。他 27 歲做助理教授，35 歲做正教授，42 歲當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士。

他 20 歲時(shí)開始發(fā)表論文，是兩篇論文的非主要作者。1985 年，他 26 歲，發(fā)表 5 篇《Cell》論文，其中 4 篇是第一作者。

英文原文：

Ronald D Vale.?How lucky can one be? A perspective from a young scientist at the right place at the right time. Nature Medicine, 05 October 2012; doi:10.1038/nm.2925