科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，血液稀釋劑可以治療食肉眼鏡蛇毒液

大約180萬人全世界每年都有蛇咬傷。其中，多達(dá) 138,000 人死亡，另有 400,000 人最終留下永久性疤痕和殘疾。

許多眼鏡蛇都有破壞組織的毒液這是目前的抗蛇毒血清無法治療的。我們發(fā)現(xiàn)，廉價、容易獲得的血液稀釋藥物可以重新用作這些毒液的解毒劑。

用CRISPR芯片基因編輯技術(shù) 我們更多地了解了這些毒液如何攻擊我們的細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)一類常見的藥物叫做肝素類化合物可以保護(hù)組織免受毒液的侵害。我們研究今天發(fā)表在科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué).

蛇咬傷是一個嚴(yán)重的問題

蛇毒由許多不同的化合物組成。通常，它們針對暴露部位（如皮膚和肌肉）的心臟、神經(jīng)系統(tǒng)或組織。

可以理解的是，許多蛇咬傷研究都集中在最致命的毒液上。因此，致命性較低但仍會引起長期問題的毒液——例如眼鏡蛇毒液——受到的關(guān)注較少。

在眼鏡蛇生活的地區(qū)，嚴(yán)重的蛇咬傷可能會產(chǎn)生毀滅性的影響，例如截肢，導(dǎo)致改變生活的傷害和生計(jì)的喪失。這世界衛(wèi)生組織已宣布蛇咬傷為被忽視的“A類”熱帶疾病，并希望通過以下方式減輕蛇咬傷的負(fù)擔(dān)到2030年減半.

目前蛇咬傷的唯一治療方法是抗蛇毒血清，這是通過將非人類動物暴露于少量毒液并收獲抗體他們作為回應(yīng)而生產(chǎn)。

抗蛇毒血清可以挽救生命，但它們有幾個缺點(diǎn)。每一種蛇都特定于一種或多種蛇，它們非常昂貴（當(dāng)它們可用時），它們需要冷藏，并且必須在醫(yī)院通過注射給藥。

更重要的是，抗蛇毒血清不能預(yù)防局部組織損傷。這主要是因?yàn)闃?gòu)成抗蛇毒血清的抗體太大，無法到達(dá)外周組織，例如肢體。

眼鏡蛇毒液如何殺死細(xì)胞

我們的團(tuán)隊(duì)——在澳大利亞的悉尼大學(xué)、英國的利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院和哥斯達(dá)黎加的克洛多米羅·皮卡多研究所——開始尋找治療蛇咬傷的其他選擇。

首先，我們想嘗試了解這些毒液是如何起作用的。我們從眼鏡蛇開始，眼鏡蛇分布在非洲和南亞。

我們從非洲吐痰眼鏡蛇身上提取了毒液，眾所周知，眼鏡蛇會導(dǎo)致組織損傷，并進(jìn)行了所謂的全基因組研究CRISPR芯片屏幕。

我們采用了大量的人類細(xì)胞混合物，并使用CRISPR基因編輯技術(shù)來禁用每個細(xì)胞中整個人類基因組中的不同基因。CRISPR技術(shù)使用一種特殊的酶來去除或改變細(xì)胞中DNA的特定部分。

然后我們將所有細(xì)胞暴露在眼鏡蛇毒液中，看看哪些活了下來，哪些死了。

幸存下來的細(xì)胞必須缺少毒液需要傷害我們的東西，因此我們可以快速確定這些特征是什么。

我們發(fā)現(xiàn)各種眼鏡蛇毒液需要特定的酶來殺死人體細(xì)胞。這些酶負(fù)責(zé)制造稱為肝素和硫酸肝素.

硫酸乙酰肝素存在于人和動物細(xì)胞的表面。當(dāng)我們的免疫系統(tǒng)對威脅做出反應(yīng)時，硫酸肝素會從我們的細(xì)胞中釋放出來。

這些分子的重要性直觀地說是有道理的。蛇毒是隨著它們的目標(biāo)一起進(jìn)化的，而肝素和肝素在整個進(jìn)化過程中幾乎沒有變化。因此，毒液劫持了動物生理學(xué)中常見的東西來造成損害。

肝素誘餌如何減少組織損傷

肝素被用作血液稀釋藥物已有近 100 年的歷史。

我們在人體細(xì)胞上測試了這種藥物，看看用游離肝素淹沒系統(tǒng)是否可以用作毒液的誘餌目標(biāo)。值得注意的是，這奏效了，毒液不再引起細(xì)胞死亡，即使在毒液后將肝素添加到細(xì)胞中也是如此。

我們還測試了肝素對遠(yuǎn)親亞洲眼鏡蛇的毒液的抵抗力，它具有相同的保護(hù)作用。我們還表明，注射一種較小的合成肝素，稱為汀扎肝素可以減少人工“蛇咬傷”小鼠的組織損傷。

為了弄清楚肝素是如何阻斷毒液的，我們將毒液分成主要成分。我們發(fā)現(xiàn)肝素抑制”細(xì)胞毒性三指毒素“，這是組織損傷的主要原因。到目前為止，還沒有已知的藥物可以對抗這些毒素。

下一步將是測試肝素對人體的影響。

更便宜、更容易獲得的蛇咬傷治療

我們的目標(biāo)是制造一種含有肝素樣藥物的蛇咬傷治療裝置，稱為肝素樣藥物，該藥物類似于有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險的人經(jīng)常攜帶的 EpiPen 腎上腺素注射器。這些設(shè)備可以分發(fā)給面臨眼鏡蛇咬傷高風(fēng)險的人。

肝素類藥物已經(jīng)是用于預(yù)防血栓的廉價基本藥物。美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)它們在人體中自我給藥，這可能會減少將藥物推向市場所需的漫長過程所需的時間。

肝素類藥物在室溫下也很穩(wěn)定，這意味著這些藥物在偏遠(yuǎn)地區(qū)更容易獲得，并且在田間輸送速度更快。

其他研究還證實(shí)了藥物再利用用于治療蛇咬傷。這些藥物組合可能預(yù)示著蛇毒治療的新時代，這種治療不僅僅依賴于昂貴的抗蛇毒血清。

我們的實(shí)驗(yàn)室以前曾使用CRISPR篩選來研究箱形水母毒液我們目前正在研究離家更近的其他毒液，從藍(lán)瓶到黑蛇。我們的篩查技術(shù)使我們能夠發(fā)現(xiàn)有關(guān)毒液的大量信息。

現(xiàn)在還為時過早，但我們發(fā)現(xiàn)許多毒液依賴于重疊的目標(biāo)來附著在我們的細(xì)胞上。這項(xiàng)研究都是為了實(shí)現(xiàn)更崇高的目標(biāo)，即制造通用和廣泛作用的毒液解毒劑。

杜田，毒液基因組學(xué)博士候選人，悉尼大學(xué)（University of Sydney）和格雷格·尼利，功能基因組學(xué)教授，悉尼大學(xué)（University of Sydney）

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