機(jī)器學(xué)習(xí)揭示了用非抗生素藥物殺死細(xì)菌的新方法

人類(lèi)歷史永遠(yuǎn)改變了抗生素的發(fā)現(xiàn)在這一年里 1928.傳染病，如肺炎，結(jié)核病和敗血癥廣泛且致命，直到青霉素使它們可以治療。

曾經(jīng)具有高感染風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)變得更安全、更常規(guī)?？股貥?biāo)志著科學(xué)的勝利時(shí)刻，它改變了醫(yī)療實(shí)踐并挽救了無(wú)數(shù)生命。

但抗生素有一個(gè)固有的警告：當(dāng)過(guò)度使用時(shí)，細(xì)菌會(huì)對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性。這世界衛(wèi)生組織估計(jì)這些超級(jí)細(xì)菌導(dǎo)致了全球有127萬(wàn)人死亡在2019年，并可能在未來(lái)幾年對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成越來(lái)越大的威脅。

新發(fā)現(xiàn)正在幫助科學(xué)家以創(chuàng)新的方式應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，近四分之一通常不作為抗生素開(kāi)具的藥物，例如用于治療的藥物癌癥,糖尿病和抑郁癥，可以殺死通常為人類(lèi)開(kāi)具的劑量的細(xì)菌。

了解某些藥物對(duì)細(xì)菌有毒的機(jī)制可能對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。如果非抗生素藥物以與標(biāo)準(zhǔn)抗生素不同的方式靶向細(xì)菌，它們可以作為開(kāi)發(fā)新抗生素的先導(dǎo)。

但是，如果非抗生素以與已知抗生素類(lèi)似的方式殺死細(xì)菌，那么它們的長(zhǎng)期使用，例如在慢性疾病的治療中，可能會(huì)無(wú)意中促進(jìn)抗生素耐藥性。

在我們的最近發(fā)表的研究，我和我的同事開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的機(jī)器學(xué)習(xí)該方法不僅可以確定非抗生素如何殺死細(xì)菌，還可以幫助找到抗生素的新細(xì)菌靶點(diǎn)。

殺死細(xì)菌的新方法

世界各地的眾多科學(xué)家和醫(yī)生正在解決耐藥性問(wèn)題，包括我和我在米切爾實(shí)驗(yàn)室在馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院。我們利用細(xì)菌的遺傳學(xué)來(lái)研究哪些突變使細(xì)菌對(duì)藥物更具耐藥性或更敏感。

當(dāng)我和我的團(tuán)隊(duì)了解到非抗生素的廣泛抗菌活性時(shí)，我們被它帶來(lái)的挑戰(zhàn)所吞噬：弄清楚這些藥物如何殺死細(xì)菌。

為了回答這個(gè)問(wèn)題，我使用了我的同事最近開(kāi)發(fā)的一種基因篩查技術(shù)來(lái)研究如何抗癌藥物靶向細(xì)菌.該方法可識(shí)別細(xì)菌突變時(shí)哪些特定基因和細(xì)胞過(guò)程會(huì)發(fā)生變化。監(jiān)測(cè)這些變化如何影響細(xì)菌的生存，使研究人員能夠推斷這些藥物用來(lái)殺死細(xì)菌的機(jī)制。

我收集并分析了200種藥物和數(shù)千種突變細(xì)菌之間的近200萬(wàn)個(gè)毒性實(shí)例。使用我開(kāi)發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法推斷不同藥物之間的相似性，我根據(jù)藥物對(duì)突變細(xì)菌的影響，將藥物組合在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中。

我的地圖清楚地顯示，已知的抗生素是緊密地組合在一起通過(guò)他們已知的殺戮機(jī)制類(lèi)別。例如，所有靶向細(xì)胞壁（細(xì)菌細(xì)胞周?chē)暮癖Ｗo(hù)層）的抗生素都被歸為一類(lèi)，并與干擾細(xì)菌DNA復(fù)制的抗生素很好地分開(kāi)。

有趣的是，當(dāng)我在分析中加入非抗生素藥物時(shí)，它們形成了與抗生素不同的中心。這表明非抗生素和抗生素藥物具有不同的殺死細(xì)菌細(xì)胞的方式。雖然這些分組并沒(méi)有揭示每種藥物如何特異性地殺死抗生素，但它們表明那些聚集在一起的藥物可能以類(lèi)似的方式起作用。

最后一塊謎題——我們能否在細(xì)菌中找到新的藥物靶點(diǎn)來(lái)殺死它們——來(lái)自我同事的研究李嘉雯.

她培養(yǎng)了數(shù)百代細(xì)菌，這些細(xì)菌暴露于通常用于治療焦慮癥、寄生蟲(chóng)感染和癌癥的不同非抗生素藥物。

對(duì)進(jìn)化并適應(yīng)這些藥物存在的細(xì)菌的基因組進(jìn)行測(cè)序，使我們能夠確定特定的細(xì)菌蛋白質(zhì)三氯苯達(dá)唑– 一種用于治療寄生蟲(chóng)感染的藥物 – 目標(biāo)是殺死細(xì)菌。重要的是，目前的抗生素通常不針對(duì)這種蛋白質(zhì)。

此外，我們發(fā)現(xiàn)另外兩種使用與三氯苯達(dá)唑類(lèi)似機(jī)制的非抗生素也靶向相同的蛋白質(zhì)。這證明了我的藥物相似性圖譜在識(shí)別具有相似殺傷機(jī)制的藥物方面的力量，即使該機(jī)制尚不清楚。

幫助抗生素發(fā)現(xiàn)

我們的研究結(jié)果為研究人員提供了多種機(jī)會(huì)來(lái)研究非抗生素藥物與標(biāo)準(zhǔn)抗生素的不同作用。我們的藥物映射和測(cè)試方法也有可能解決開(kāi)發(fā)抗生素的關(guān)鍵瓶頸。

尋找新的抗生素通常需要投入大量資源篩選數(shù)千種化學(xué)品殺死細(xì)菌并弄清楚它們是如何工作的。這些化學(xué)物質(zhì)中的大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的抗生素相似，并被丟棄。

我們的研究表明，將基因篩查與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，可以幫助發(fā)現(xiàn)大海撈針中的化學(xué)針頭，這種針頭可以以研究人員以前從未使用過(guò)的方式殺死細(xì)菌。

我們還沒(méi)有利用不同的方法來(lái)殺死細(xì)菌，我們?nèi)匀豢梢圆扇∫恍┓椒▉?lái)對(duì)抗細(xì)菌感染和抗生素耐藥性的威脅。

瑪麗安娜·諾托·吉倫，博士系統(tǒng)生物學(xué)候選人，馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院

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