簡單的實驗揭示了為什么你的下一個抗生素可能被證明是無用的

細菌是隨機變異的，還是出于某種目的而變異？研究人員一直在一個多世紀以來一直為這個難題而困惑.

1943 年，微生物學家薩爾瓦多·盧里亞 （Salvador Luria） 和物理學家轉為生物學家馬克斯·德爾布呂克 （Max Delbrück）發(fā)明了一個實驗認為細菌漫無目的地變異。使用他們的測試，其他科學家表明，細菌可以對他們以前從未遇到過的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

這盧里亞-德爾布呂克實驗對科學產(chǎn)生了重大影響。這些發(fā)現(xiàn)幫助 Luria 和 Delbruck 贏得了1969年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，今天的學生在生物教室.作為生物統(tǒng)計學家，我一直在研究這個實驗超過20年.

幾十年后，這個實驗提供了今天仍然相關的經(jīng)驗教訓，因為它意味著細菌可以對尚未開發(fā)的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

老虎機和尤里卡時刻

想象一下，一個試管中含有生活在營養(yǎng)湯中的細菌。由于其中的細菌濃度很高，肉湯是渾濁的。添加一個病毒感染細菌，也稱為噬菌體，進入管中殺死大部分細菌并使肉湯變得清澈。

然而，隨著時間的推移，將試管保持在有利于細菌生長的條件下會使肉湯再次變得渾濁。這表明細菌對噬菌體產(chǎn)生了抗藥性并能夠增殖。

噬菌體在這種變化中扮演了什么角色？

一些科學家認為噬菌體會刺激細菌為了生存而變異。其他人則認為，細菌經(jīng)常隨機變異，而噬菌體抗性變異體的發(fā)展只是一個幸運的結果.盧里亞和德爾布呂克已經(jīng)合作了幾個月來解決這個難題，但他們的實驗都沒有成功。

1943 年 1 月 16 日晚上，Luria 在觀看同事在老虎機上中大獎時得到了關于如何破解謎團的提示。第二天早上，他匆匆趕到實驗室。

盧里亞的實驗由一些管子和盤子組成。每個管子都含有有助于細菌的營養(yǎng)肉湯大腸桿菌繁殖，而每個培養(yǎng)皿都含有涂有噬菌體的材料。

將一些細菌放入每個試管中，并給予兩次機會產(chǎn)生噬菌體抗性變體。它們可以在沒有噬菌體的情況下在試管中發(fā)生突變，或者可以在有噬菌體存在的培養(yǎng)皿中發(fā)生突變。

第二天，Luria將每個試管中的細菌轉移到一個裝滿噬菌體的培養(yǎng)皿中。第二天，他計算了每個培養(yǎng)皿中耐藥細菌菌落的數(shù)量。

如果細菌通過與噬菌體相互作用而對噬菌體產(chǎn)生抗性，則管中的任何細菌都不應發(fā)生突變。另一方面，只有少數(shù)細菌（例如，1000萬細菌中的1種）在轉移到含有噬菌體的培養(yǎng)皿中時會產(chǎn)生抗性變體。每個噬菌體抗性變體都會生長成一個菌落，但剩余的細菌會因感染而死亡。

如果細菌獨立于與噬菌體相互作用而產(chǎn)生耐藥性，則管中的一些細菌將發(fā)生突變。這是因為每次細菌在試管中分裂時，它產(chǎn)生抗性變體的可能性很小。

如果細菌的起始一代是第一個發(fā)生突變的，那么至少有一半的細菌會在以后的幾代中產(chǎn)生抗藥性。如果第二代細菌最先發(fā)生突變，那么至少有八分之一的細菌會在后代中產(chǎn)生抗藥性。

就像老虎機中的小額獎金兌現(xiàn)一樣，后期突變更頻繁地發(fā)生，但產(chǎn)生的耐藥變異較少。像頭獎一樣，早期突變很少發(fā)生，但會產(chǎn)生大量的變異。早期突變很少見，因為早期只有少量細菌可以突變。

例如，在一項 20 代實驗中，發(fā)生在第 10 代細菌的突變將產(chǎn)生 1,024 個噬菌體抗性變體。發(fā)生在第 17 代的突變只會產(chǎn)生四種噬菌體抗性變體。

在Luria的實驗中，抗性菌落的數(shù)量顯示出與老虎機兌現(xiàn)相似的模式。大多數(shù)菜肴中沒有或少量的突變菌落，但有幾個菜肴含有大量的突變菌落，Luria 認為這些菌落是大獎。這意味著細菌在與培養(yǎng)皿中的噬菌體相互作用之前就產(chǎn)生了抗性變體。

實驗的遺產(chǎn)

實驗完成后，盧里亞給德爾布呂克發(fā)了一張紙條，請他檢查自己的工作。然后，兩位科學家一起撰寫了經(jīng)典論文描述測量細菌突變率的實驗方案和理論框架。

其他科學家通過替換噬菌體進行了類似的實驗與青霉素和結核病藥物.同樣，他們發(fā)現(xiàn)細菌不需要遇到抗生素來獲得對它的耐藥性。

細菌依靠隨機突變來應對惡劣的、不斷變化的環(huán)境數(shù)百萬年來.它們不斷的隨機突變將導致它們不可避免地產(chǎn)生對未來抗生素具有抗藥性的變體。

耐藥性是我們必須接受并繼續(xù)與之抗爭的生活現(xiàn)實。

鄭琦，生物統(tǒng)計學教授，德克薩斯農(nóng)工大學

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