一年4篇Cell一作論文 美國院士、拉斯克獎得主分享科研經驗

羅納德·韋爾博士（Ronald D. Vale）是加州大學舊金山分校（UCSF）的細胞與分子藥理學教授。研究方向是驅動蛋白和動力蛋白分子馬達。他在 2012 年與邁克爾·希茨和詹姆斯·斯普迪赫同獲拉斯克基礎醫(yī)學研究獎。他是美國藝術與科學學院院士以及美國國家科學院院士。自 1995 年以來，他一直是霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。

他此前創(chuàng)造了一個科研界的世界記錄：一年內作為第一作者發(fā) 4 篇高質《Cell》論文，迄今無人打破。加上這 4 篇，他在研究生期間共發(fā)表 12 篇第一作者的實驗論文。這一記錄，大概是現(xiàn)代生命科學研究生的上限。他的論文解決了一個重要問題，將研究推到了新層次。

三生有幸遇到你

你能想象當我和我的朋友也是同事James Spudich和Michael Sheetz在一起時，我接到電話說我榮獲了基礎醫(yī)學研究Lasker Award獎時的興奮么？Lasker Award所獎勵研究的重要部分從我研究生時就開始了。當我第一次遇見Jim Spudich時，我只有21歲，那時，我正在申請MD-PhD。當Mike Sheetz，Tom Reese， Bruce Schnapp和我開始對軸突輸送進行研究時，我23歲；當我們的有關微管運輸和驅動蛋白的論文發(fā)表時我25歲；當我在舊金山加州大學（UCSF）開始我的第一份工作時，我27歲。對我而言，那是一段極其不平凡的時光。我深感自己在恰好的時間處于恰當?shù)奈恢?，同時我也享受生命中科學帶來的愉悅。撰寫該文，目的是對那些年輕的剛剛開啟學術旅程的科學家說一些有感而發(fā)的話。我將從我自身在校學習及對驅動蛋白的發(fā)現(xiàn)的經歷出發(fā)，寫一些觀點及10條經驗之談。

從讀書到研究所及驅動蛋白歷史的簡短回顧

1980年，Jim Spudich在斯坦福大學對我進行了MD-PhD項目的面試。我們交談非常愉快，他的建議對我的錄用非常重要。彼時彼刻，誰曾想我們將來某一天會共享Lasker Award 的榮譽？我的論文導師Eric Shooter是一位杰出的生物化學家和神經系統(tǒng)科學家。跟隨他后，我開始學習配體結合和神經生長因子（NGF）受體的生物化學特性。

同時，由神經生長因子與其受體結合發(fā)出的信號如何回溯至細胞核的問題深深吸引了我，帶著這個問題，我開始翻閱大量有關軸突運輸?shù)奈墨I。1982年，我學習并深入了解了Jim和Mike Sheetz正在做的完美實驗，即重建肌球蛋白包衣珠隨著肌動蛋白纜的運動。我不知道是否可以用相似的肌動球蛋白機制來解釋膜囊泡的軸突運輸？Mike和我決定通過烏賊巨軸突來驗證這個想法。至于為何要選擇烏賊，是因為Robert Allen，Scott Brady，Ray Lasek以及他們的共同作者寫的一篇里程碑式的論文。在這篇論文中，這些研究者通過使用Allen新發(fā)明的視頻增強顯微技術來對巨軸突中的軸突運輸進行成像。在此之前，人們從來沒有如此清晰的看到過一個活細胞內部的精美細節(jié)。目前，通過顯微鏡而不是那時僅有的費時費力的放射影像實驗，人們可以在10分鐘的實驗中對軸突運輸進行研究。

1.尋覓良師，學習他然后發(fā)展自己的風格

從你周圍的事物中學習。科學與哲學相似，都是來處理問題，在試驗進程中，需有個人風格及與其他人的合作。作為一名年輕的科學家，你需要接觸不同的科學研究方法，從比你資深的科學家哪里汲取思想及治學態(tài)度。這種吸取的混合營養(yǎng)最終會沉淀成為最適合你的一種風格，也將讓你身上擁有你所欽佩的人的氣質特征。既不極度崇拜誰，也不輕視誰。我深感幸運，因為在我成長過程中遇見了許多不同尋常的導師，他們是由Bruce Schnapp, Tom Reese, Mike Sheetz和Jim Spudich組成的核心團體。從他們各自獨一無二的個性及科學方法上我所獲甚多。但是，他們擁有一個共同點：都非常友善，且支持我成為一個年輕的科學家。在我研究生期間，我也遇見了對我影響深遠的英雄人物。第一位是我的導師Eric Shooter。試問，能有幾位論文導師任他的研究生漫步于他的課題之外，或做一些與實驗室工作無關之事？且任其對學分不上心？那時，我還不完全明白與其他許多科學家相比，Eric對他的實驗室“家庭”是多么的無私。在MBL，我也遇見了活躍的老科學家Shinya Inoue和Andrew Szent-Gyorgyi。他們擁有雖小但非常專注的實驗室（不像斯坦福的大多數(shù)大實驗室），他們熱愛生活，熱愛科學，并不會對任何一方做出很大的讓步。

2. 選擇一個重要的問題

每個人都是這樣，情愿去解決一個有趣的問題，而不愿意觸及一個無聊的問題。然而，確定一個既重要又剛好時機成熟到需要解決的選題并非易事。此外，幾乎大部分人都會按部就班的生活，在規(guī)定的時間內獲得學歷、找工作或者獲得資助。這致使我們中的大部分人在大多數(shù)時間里，精力并不是專注于生物學中的大問題上。然而，如果你想不一樣，在一些重要問題上，你必須保持警惕，還要比別人多思考一些，從而能尋得一些針對解決這些重要問題契機或入口，即使這些問題并不是你所研究的領域或你的專長。如果機遇來臨，要學會抓住它（見下一建議）。大多數(shù)時候，如果你在最開始的時候不能提出一個重要的問題，你是不能做出重要發(fā)現(xiàn)的。

3. 領先并抓住機會

在Eric Shooter實驗室的前兩到三年，我發(fā)表了幾篇內容翔實但并不是非常杰出的論文，但是我心里清楚，這幾篇論文足夠獲得博士學位。有了這個安全保障，我就有閑心去尋找并開始重要但是也有風險的項目了。機會伴隨著對Sheetz/Spudich試驗的接觸而來到我身邊。整個軸突運輸項目都是一個冒險，它從最后一刻決定去Woods Hole而開始的。將科學當做一個大冒險使得整個事變的有趣，也使得許多無論在科學結果方面還是自己個人職業(yè)生涯中未預料到的事情發(fā)生。

4. 閱讀文獻但是不要被文獻所困

剛進入一個新的領域，由于它的漫長歷史和大量文獻，難免會有些底氣不足。這時你需要了解前人所做的工作，但是最好避免陷于各種各樣先前試驗中，同時也要避免一直沿著現(xiàn)存模式的思考路線來思考。用新鮮的視角來看待歷史資料是個好事情。我剛接觸這個領域時，快速軸突運輸已有很長歷史，也有大量的相關文獻，但是我發(fā)現(xiàn)，描述其發(fā)生機制的資料很少。然而，由于Allen，Brady和Lasek視頻顯微鏡研究對運動的小囊泡成像提供了新方法，使得這成了關鍵的轉折點。繼續(xù)向前，通過生物化學和不再對藥理學的堅持來簡歷方法就行得通了。而之前，對藥理學的堅持主導了整個工作。

5. 做好實驗不必一定要有頂級實驗室

我的實驗室在斯坦福大學的一個相對較新的大樓中，它有些陳舊卻井然有序。而位于海洋生物實驗室中的Tom Reese的研究室則相對較亂，在Loeb大樓的地下室的一個小房間中，只有一臺化學試劑單放機和一些鋪滿設備間的小設備。我們在被海水熏的潮濕的地下室房間中解剖烏賊巨軸突。我們戲稱這個小房間為“海王星的洞穴”。但是這一切都沒有產生負面影響，相反，與那些在現(xiàn)代大樓中流行的井然有序卻單調的實驗室相比，這個實驗室讓人耳目一新。Tom的實驗室有符合目前水平滿足基本工作需要的設備——-視頻燈和電子顯微鏡。但是在對驅動蛋白提純的初始階段，我們樓里沒有離心機，所以我們不得不到馬路對面的樓中去進行這一步，那時也沒有色譜分析設備。但是，一個人可以適應任何環(huán)境然后使其正常運轉。這也是科學探險一部分。

6. 努力學，努力玩，并要擠時間洗衣服

科學不是朝九晚五的工作。在Wood Hole時，我工作異常努力。1984年的整個冬季，我?guī)缀醵荚诠ぷ?。特別的時刻需要特別的努力，我很高興，在關鍵時刻我花了盡可能多的時間在實驗室，見證了科學奇跡的發(fā)生。但是，在接下來的春天，我需要離開一段時間來調整狀態(tài)，所以我騎車游行了歐洲。在到UCSF工作前，我又花了四個月時間在尼泊爾和日本游玩。在關鍵時刻對項目進行特別努力十分重要，就如打仗時攻克關鍵要塞一樣。但與此同時，你也需要平衡你的生活。

7.持之以恒比才華更重要

如果你并非天生聰穎（比如我），在科學實驗中，你也可以做的很好，當然，前提是你得有恒心。訣竅就是更努力！舉例來說，1984年那一年的大部分夏天，因為一系列的實驗錯誤，我無法完成體外軸突運輸。夏天快要過完了，我也將馬上離開開始我的醫(yī)學實習生涯。在這個關鍵點上，我沒有成功，或許在這時，我應該去海邊放松一下。但我并沒有選擇這條路。

在我回到斯坦福之前，我近乎執(zhí)拗的對這個實驗試了又試。在度過了神奇的一周后，一個神奇的晚上來臨了。于是。我取消了我的回程航班。

8.失敗乃成功之母

正如1983至1985年間的那段成功一樣，所有的科學完美或許并不如它所表現(xiàn)出來的那樣。我們曾犯過幾次概念性的錯誤，也犯過技術性錯誤。幸運的是，這些錯誤并不致命，他們并沒有讓我們偏離正確的軌道太遠以致脫軌。這或許對那些課題不是一直順利向前行進的同學有所安慰；困惑和疑惑的時光對任何項目都是不可或缺的。同時，你也可能或錯失很多良機。那時，我們指出“溶液中的微管之間也相互作用從而形成簡約聚合的微管”這個論點，但是我們并沒有一直對此研究下去。通過馬達蛋白驅動的微管自組織隨后就成為研究的重要領域。在美國國立研究院對我的第一次資助中，我也想過“存儲”逆行軸突運輸?shù)膬艋ǜ衩麨镠MW的ATP酶），最后證明這并不是一個明智的決定。任何一個職業(yè)都是不良的決策與好的決策混合出現(xiàn)；你只要保持后者多余前者即可。

9.莫對改變人生計劃感到惶恐

我二十歲和三十多歲早期時的人生是被規(guī)劃好的。MD-PhD項目后，最大可能是去醫(yī)院實習，然后跟大部分人一樣做一名住院醫(yī)師，然后再回到科學領域。然而，Woods Hole的出現(xiàn)改變了我的人生規(guī)劃。回到醫(yī)學院？從我現(xiàn)在的觀點來看，答案當然是否定的。但是那時，其他人會怎么說呢？我的導師鼓勵我繼續(xù)堅持自己的課題并延遲醫(yī)學實習；很顯然，我的心思一直在科學上，科學生涯將使我感到快樂。許多年后，單核馬達對醫(yī)學產生了影響使我感到極其滿意，同時，針對這種蛋白的藥物也正在研發(fā)中也是我倍感欣慰。

10.科學在極速發(fā)展：做時代的弄潮兒

作為研究發(fā)現(xiàn)的親歷者是非常棒的感覺。但更大的樂趣是，你正在科學的大舞臺上，親眼目睹著科學作為一個整體所取得的驚人進步?？茖W家是非常幸運的，因為我們能站在世界的前沿，是巨大進步的見證者。科學冒險有許多形式，在實驗室的任何一天都有可能“擁抱”微小卻美妙的發(fā)現(xiàn)。在未來的某一天，某個巨大的驚喜最終到來。永遠相信美好的事情即將發(fā)生。

Ronald D. Vale

Ronald D. Vale?1959年出生在了加州好萊塢。21 歲從加州大學圣塔芭芭拉分校畢業(yè)，主修生物和化學。其后到斯坦福大學念雙博士（哲學博士-醫(yī)學博士），26 歲獲神經生物學哲學博士。因為他的研究生記錄太好，他就只要哲學博士，不要醫(yī)學博士。他 27 歲做助理教授，35 歲做正教授，42 歲當選美國科學院院士。

他 20 歲時開始發(fā)表論文，是兩篇論文的非主要作者。1985 年，他 26 歲，發(fā)表 5 篇《Cell》論文，其中 4 篇是第一作者。

英文原文：

Ronald D Vale.?How lucky can one be? A perspective from a young scientist at the right place at the right time. Nature Medicine, 05 October 2012; doi:10.1038/nm.2925