巨大的發(fā)現(xiàn)中與早發(fā)性癡呆癥相關(guān)的意外蛋白質(zhì)

科學(xué)家們已經(jīng)挑出哪種蛋白質(zhì)形成了一種早發(fā)性癡呆的特征性團(tuán)塊，以前沒(méi)有確切的嫌疑人。

據(jù)報(bào)道，這一發(fā)現(xiàn)改變了對(duì)分子基礎(chǔ)的理解額顳葉癡呆（FTD），僅次于第二常見(jiàn)的癡呆形式阿爾茨海默氏癥，癥狀通常更早出現(xiàn)：一個(gè)人在 40 多歲或 50 多歲時(shí)。

被診斷患有 FTD 的人會(huì)經(jīng)歷由緩慢退化大腦的額葉和顳葉。隨著疾病擴(kuò)散到其他大腦區(qū)域，記憶問(wèn)題可能會(huì)稍后出現(xiàn)。

但是，由于不知道在一些罕見(jiàn)的FTD病例中看到的纏結(jié)蛋白質(zhì)沉積物的真實(shí)構(gòu)成，研究人員幾乎沒(méi)有探索潛在療法的靶點(diǎn)。

“這是一個(gè)罕見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)，即已知在神經(jīng)退行性疾病中聚集的一小群蛋白質(zhì)的新成員，”說(shuō)英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LMB）的分子生物學(xué)家Benjamin Ryskeldi-Falcon領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

聚集的蛋白質(zhì)是神經(jīng)退行性疾病的結(jié)合體，也是它們之間的區(qū)別。

就像淀粉樣蛋白-β 和 tau 蛋白與阿爾茨海默病糾纏一樣，α-突觸核蛋白在阿爾茨海默病中帕金森氏癥肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中的SOD1蛋白和亨廷頓?。ê嗤㈩D病得名的同名蛋白）在患病的腦組織中形成不同形狀的粘性球狀。

表現(xiàn)出不同癥狀的不同亞型 FTD 也分別由 TDP-43 蛋白和 tau 原纖維的結(jié)塊定義。

但在大約10%的FTD病例中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)。這些團(tuán)塊是可見(jiàn)的，但沒(méi)有人知道它們是由什么構(gòu)成的。

由于FTD和ALS之間的重疊，研究人員懷疑一種名為FUS的蛋白質(zhì)，但在FTD病例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FUS的基因突變，這表明它是錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

為了更好地觀察，Ryskeldi-Falcon，MRC-LMB的蛋白質(zhì)科學(xué)家Stephan Tetter和他們的同事從四名死于FTD的患者的腦組織中提取蛋白質(zhì)樣本，并將他們的大腦捐贈(zèng)給研究。

當(dāng) Tetter 使用冷凍電子顯微鏡– 一種用電子轟擊單個(gè)速凍蛋白質(zhì)以揭示其形式的技術(shù) – 出現(xiàn)了一種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)。

直到他們對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行測(cè)序，將賦予任何蛋白質(zhì)形狀的構(gòu)建塊串在一起，Tetter及其同事才意識(shí)到這種蛋白質(zhì)不是FUS;它是來(lái)自同一蛋白質(zhì)家族的另一種蛋白質(zhì)，稱為 TAF15。

“這是一個(gè)意想不到的結(jié)果，因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究之前，TAF15在神經(jīng)退行性疾病中不會(huì)形成淀粉樣蛋白絲，并且不存在這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。說(shuō)泰特。

雖然關(guān)于TAF15還有很多需要了解的地方，而且這項(xiàng)研究的結(jié)果需要在更多的患者樣本中得到驗(yàn)證，但對(duì)于10%患有這種不尋常的FTD亞型的人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)好消息。

這一發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家們走上了一條幾乎開(kāi)始的發(fā)現(xiàn)之路40年前對(duì)于阿爾茨海默病，以及大約四分之一個(gè)世紀(jì)前對(duì)于帕金森病，當(dāng)研究人員解開(kāi)哪些蛋白質(zhì)在每種疾病中形成有毒團(tuán)塊時(shí)。

然而，這條路是一條漫長(zhǎng)而坎坷的道路，充滿了挫折和障礙。

在阿爾茨海默病的情況下，一連串令人失望臨床試驗(yàn)被一些人點(diǎn)綴令人興奮但不確定的進(jìn)展和爆炸物調(diào)查對(duì)導(dǎo)致這種疾病的主導(dǎo)理論提出質(zhì)疑，使該領(lǐng)域處于關(guān)鍵時(shí)刻。

TAF15和FTD還處于早期階段，我們將不得不看看研究如何展開(kāi)。

該研究已發(fā)表在自然界.

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