有前途的毀滅性腦病治療方法可導致癌癥

二臨床試驗已確認懷疑 – 一種通常在兒童期出現(xiàn)的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新治療方法也有所增加癌癥風險。

關于 US 有效性和安全性的 2/3 期研究FDA 批準的基因療法為腦腎上腺腦白質營養(yǎng)不良帶來了苦樂參半的調查結果，驗證治療是否成功雖然表明它具有致癌疾病的重大風險——骨髓增生異常綜合征（MDS） 的 S Package。

治療后，在最近的兩項臨床試驗中，67 名患者中有 6 名患上了 MDS，另有一名患者患上了白血病。對活檢細胞的進一步分析揭示了可能導致這些情況的各種遺傳插入。

腦腎上腺腦白質營養(yǎng)不良 （CALD） 由ABCD1基因在 X 染色體上，這會損害身體分解非常長鏈脂肪酸的能力，導致它們在神經(jīng)系統(tǒng)等區(qū)域積累。

后果可能是毀滅性的，破壞了神經(jīng)軸突周圍的保護鞘，并逐漸導致認知能力和運動功能下降。如果不及時治療，這種情況可能是致命的。

“腦腎上腺腦白質營養(yǎng)不良是一種毀滅性的腦部疾病，它打擊了處于童年和發(fā)育壯年的兒童，”說神經(jīng)學家 Florian Eichler，馬薩諸塞州總醫(yī)院腦白質營養(yǎng)不良診所主任。

作為一種 X 連鎖異常，男性比女性更容易受到影響，尤其是在生命早期出現(xiàn)癥狀在 4 至 10 歲之間開始出現(xiàn)在略多于三分之一的突變患者中。

如果在疾病進展的足夠早期階段診斷出疾病，兒童可以接受一種干細胞療法，將來自供體的基因匹配的血細胞移植到患者體內，為他們提供有效的ABCD1基因。

盡管非常成功，但這種治療實際上是組織移植，副作用、免疫反應和排斥的可能性更高。

更重要的是，并非所有患者都有資格接受治療，這需要兼容的供體。

2009年中，法國和德國研究人員的合作展示了一種改進的艾滋病毒病毒可用于插入工作ABCD1基因注入血液干細胞從患者自己的身體中取出，消除了使用供體組織的需求和風險。

此后，這已被開發(fā)成一種稱為 elivaldogene autotemcel 的治療方法。以 Skysona 的名義出售由 Bluebird Bio 公司提供，它在 2022 年獲得了 FDA 的贊許。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接受基因治療的患者在第一次 CALD 評估后的兩年內有 72% 的機會沒有六種主要功能障礙，而對照組為 43%。

鑒于聲稱大約每兩個年輕患者中就有一個如果不進行治療，生存期不會超過 8 年，每一次成功都值得慶祝。

然而，很明顯，這種治療并非沒有風險。對正在進行的臨床試驗的分析現(xiàn)在提供了強有力的證據(jù)，證明有十分之一的機會發(fā)展為癌癥性疾病。

從長遠來看，由于這種治療，可能會有更多的患者患上癌癥。幸運白血病有反應到一系列治療;其中 6 名患者接受了進一步治療，其中 4 名患者沒有癌癥。

“當我最初開始治療 CALD 患者時，80% 的患者在死亡之門前來到我們的診所，現(xiàn)在這個比例發(fā)生了逆轉，”說艾希勒。

“我們謹慎地慶祝我們已經(jīng)能夠穩(wěn)定這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病并讓這些男孩重新過上充實的生活，但當我們在這些患者中的一部分人中看到惡性腫瘤這一事實削弱了這種歡呼聲。這是我們正在積極嘗試了解和解決的問題。

醫(yī)學中充滿了痛苦的決定，這些決定會權衡更長壽、更健康生活的機會與不良后果的風險。只有通過這樣的臨床試驗，患者及其家人才能獲得足夠的信息來做出艱難的選擇。

如前所述作者：Boston Children's Hospital 腫瘤學家 David A. Williams，“雖然與基因治療和載體技術相關的風險是真實存在的，但我們取得的進展為面臨有限選擇的家庭提供了希望之源。

這項研究發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志這里和這里.

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