出乎意料的結果顯示神秘的阿爾茨海默病信號可能保護大腦

大腦中 tau 蛋白的纏結是阿爾茨海默病的標志，但最近，這些關鍵的細絲獲得了它們并不完全應得的“壞人”名聲。

就像 Jekyll 和 Hyde 的故事一樣，tau 的故事是一個復雜混合好與壞。

對果蠅和大鼠腦細胞的令人驚訝的新研究表明，tau 蛋白通常可以保護大腦免于退化。只有當它們不存在或有缺陷時，它們才會導致腦部疾病。

“通過揭示 tau 令人驚訝的新神經保護作用，該研究為減緩、逆轉和治療神經退行性疾病的潛在新策略打開了大門，”說來自美國貝勒醫(yī)學院的神經科學家 Hugo Bellen。

研究結果支持潛在的根源阿爾茨海默病，其中心是脂肪飛沫在大腦的結締組織中。

這些脂肪飛沫有點像裝神經廢物的垃圾袋。當神經元需要清除活性氧 （ROS） 等有毒物質時，它會將其廢物輸出到鄰近的細胞，稱為神經膠質細胞，然后將 ROS 包裝成脂滴。

“這個過程有效地去除和中和這些有毒脂質，”解釋Lindsey Goodman，Bellen 實驗室的神經生物學家。

然而，當果蠅的神經膠質細胞中不存在 tau 蛋白時，這些脂滴就無法形成，有毒的 ROS 會在大腦中積累，導致運動缺陷。

古德曼和她的同事發(fā)現(xiàn)，即使損失 50% 的健康 tau 也足以破壞脂滴并導致果蠅大腦的毒性。

在大鼠和人類的神經膠質細胞中也觀察到類似的效果，這表明 tau 在像我們這樣的哺乳動物中也發(fā)揮著神經保護作用。

這些發(fā)現(xiàn)暗示了 tau 的全新好處。這些蛋白質在人腦中含量豐富，當健康時，它們折疊和綁定在一起為腦細胞創(chuàng)建內部“骨架”。

然而，當 tau 缺失或突變并且其折疊出錯時，問題就開始出現(xiàn)。

在具有相同 tau 突變的“人源化”果蠅模型中，在某些情況下阿爾茨海默病疾病中，研究人員發(fā)現(xiàn) tau 蛋白無法再對抗不斷上升的 ROS 水平。

當 ROS 在實驗中增加時，tau 突變的果蠅對其神經膠質細胞表現(xiàn)出顯著損傷。

研究作者說，提供了“令人信服的證據(jù)”，證明 tau 丟失僅在存在 ROS 的情況下是有害的。這可能會解釋了為什么基因編程為缺乏 tau 的小鼠直到老年 ROS 水平開始積累時才表現(xiàn)出神經退行性的跡象。

換句話說，導致問題的不僅僅是缺乏健康的 tau。這就是缺乏健康的 Tau 與有毒大腦副產物的激增相互作用的方式。

“雖然低水平的 ROS 是有益的，但過量的 ROS 對細胞有害，因為它會觸發(fā)其他有毒形式的分子的產生，從而誘導氧化應激，”解釋古德曼。

近年來，錯誤折疊的 tau 蛋白已經出現(xiàn)作為阿爾茨海默病最早的生物標志物之一，能夠損傷或殺死神經元隨著時間的推移。但科學家們仍在試圖弄清楚這些纏結是神經退行性變的根本原因，還是對其他一些潛在問題的回應.

雖然在阿爾茨海默病患者的一些大腦中發(fā)現(xiàn)了 Tau 的纏結，但突變的蛋白質無法完全解釋這種神經退行性疾病的所有不同亞型。

在過去的 17 年里，30 多種藥物tau 已達到的目標臨床試驗在動物模型中顯示出前景之后，但迄今為止沒有一個產生好處在人類患者中。

新研究表明，全面攻擊在所有形式的 tau 上可能會淘汰“好”玩家和“壞”玩家。

當談到 tau 相關的腦部疾病時，細微差別似乎是關鍵。

該研究發(fā)表在自然神經科學.

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