經(jīng)過 25 年的搜索發(fā)現(xiàn)罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳原因

你可能沒有聽說過脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 4 型（SCA4），因為它是一種非常罕見的疾病 - 但經(jīng)過四分之一個世紀(jì)的研究，SCA4背后的遺傳編碼現(xiàn)已被確定，可能為這種嚴(yán)重疾病開辟新的治療選擇。

這一發(fā)現(xiàn)背后的一個國際研究小組表示，它首次確定了這種使人衰弱的疾病的原因。SCA4患者在行走和平衡方面逐漸惡化，目前尚無治愈方法。

由于 SCA4 顯然是代代相傳的，科學(xué)家們知道遺傳學(xué)參與其中，但它需要最新的基因組測序技術(shù)，以及對6,495個基因組測序數(shù)據(jù)集的搜索，揭示了一種名為ZFHX3的基因片段是該疾病背后的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

使用長讀長基因組測序突出顯示了基因ZFHX3，顧名思義，這意味著可以識別更長的DNA片段。ZFHX3 位于具有大量重復(fù)片段的 DNA 區(qū)域，因此難以分析。

更重要的是，突變本身就是這些重復(fù)片段之一。

“這種突變是一種有毒的擴(kuò)展重復(fù)序列，我們認(rèn)為它實際上干擾了細(xì)胞處理未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)的方式。說猶他大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Stefan Pulst。

研究小組發(fā)現(xiàn)，ZFHX3的一部分比發(fā)展SCA4的人應(yīng)該長得多，并且具有這種擴(kuò)展版本的細(xì)胞顯示出不健康的跡象 - 具體來說，它們不能完成基本工作回收蛋白質(zhì)正如他們應(yīng)該的那樣。

進(jìn)一步的研究表明，ZFHX3突變堵塞了蛋白質(zhì)回收機(jī)制，可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中毒，并導(dǎo)致隨著 SCA4 的出現(xiàn)而惡化的嚴(yán)重癥狀。

研究人員熱衷于感謝他們從SCA4家庭那里得到的幫助，沒有他們，新發(fā)現(xiàn)是不可能的。該團(tuán)隊能夠?qū)⑦@種疾病一直追溯到1840年代的鹽湖谷。

“自2010年以來，我一直在直接研究SCA4，當(dāng)時第一個家庭找到我，一旦你去他們家了解他們，他們就不再是DNA小瓶上的數(shù)字了。說猶他大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家卡拉·菲格羅亞（Karla Figueroa）。

“這些人是你每天都能看到的......你不能走開。這不僅僅是科學(xué)。這是某人的生活。

所有類型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)都會影響周圍美國有 150,000 人（人口 3.415 億），而具有特定類型 4 的人數(shù)遠(yuǎn)少于此，但這項新研究意味著可以對受影響的人進(jìn)行致病基因檢測。

再往下走，可以進(jìn)行治療，現(xiàn)在我們知道是什么觸發(fā)了SCA4。更重要的是，這項新研究背后的研究人員認(rèn)為，其他脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)類型也可能發(fā)生類似的事情。

“真正改善遺傳性疾病患者生活的唯一步驟是找出主要原因是什么，”說普爾斯特。“我們現(xiàn)在可以在多個層面上攻擊這種突變的影響。

該研究已發(fā)表在自然遺傳學(xué).

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