Ingenious AI Solution to Protein Puzzle 獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

這2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)認(rèn)可德米斯·哈薩比斯,約翰·普普爾和大衛(wèi)·貝克用于機(jī)器學(xué)習(xí)為了應(yīng)對(duì)生物學(xué)的最大挑戰(zhàn)之一：預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的 3D 形狀并從頭開始設(shè)計(jì)它們。

今年的獎(jiǎng)項(xiàng)之所以脫穎而出，是因?yàn)樗碚昧嗽醋砸患铱萍脊镜难芯浚篋eepMind，這是一家人工智能研究初創(chuàng)公司，后來被2014 年的 Google.以前的大多數(shù)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)都頒發(fā)給了學(xué)術(shù)界的研究人員。

許多獲獎(jiǎng)?wù)呃^續(xù)成立初創(chuàng)公司，以進(jìn)一步擴(kuò)大和商業(yè)化他們的開創(chuàng)性工作——例如，CRISPR 基因編輯技術(shù)和量子點(diǎn)——但研究從頭到尾都不是在商業(yè)領(lǐng)域完成的。

盡管諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)是單獨(dú)頒發(fā)的，但 2024 年這兩個(gè)領(lǐng)域的獲獎(jiǎng)研究之間存在著迷人的聯(lián)系。

物理學(xué)獎(jiǎng)去了兩位計(jì)算機(jī)科學(xué)家誰為機(jī)器學(xué)習(xí)奠定了基礎(chǔ)，而化學(xué)獎(jiǎng)獲得者則因使用機(jī)器學(xué)習(xí)來解決生物學(xué)最大的謎團(tuán)之一：蛋白質(zhì)如何折疊而獲得獎(jiǎng)勵(lì)。

2024 年諾貝爾獎(jiǎng)強(qiáng)調(diào)了這種人工智能以及今天的科學(xué)如何經(jīng)?？缭絺鹘y(tǒng)界限，融合不同的領(lǐng)域以取得突破性的成果。

蛋白質(zhì)折疊的挑戰(zhàn)

蛋白質(zhì)是生命的分子機(jī)器。它們構(gòu)成了我們身體的很大一部分，包括肌肉、酶、激素、血液、頭發(fā)和軟骨。

了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兊男螤顩Q定了它們的功能。

回到 1972 年，克里斯蒂安·安芬森 （Christian Anfinsen） 獲得諾貝爾獎(jiǎng)在化學(xué)中，用于顯示蛋白質(zhì)的氨基酸構(gòu)建塊的序列決定蛋白質(zhì)的形狀，這反過來又會(huì)影響其功能。如果蛋白質(zhì)折疊不正確，它可能無法正常工作，并可能導(dǎo)致以下疾病阿爾茨海默病,囊腫性纖維化或糖尿病.

蛋白質(zhì)的整體形狀取決于構(gòu)成它的氨基酸中所有原子之間的微小相互作用、吸引力和排斥力。有些人想在一起，有些人不想。蛋白質(zhì)根據(jù)數(shù)千次這些化學(xué)相互作用將自身扭曲和折疊成最終形狀。

幾十年來，生物學(xué)面臨的最大挑戰(zhàn)之一是僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀。

盡管研究人員現(xiàn)在可以預(yù)測(cè)形狀，但我們?nèi)匀徊涣私獾鞍踪|(zhì)是如何在幾微秒內(nèi)操縱成它們的特定形狀并最大限度地減少所有原子間相互作用的排斥的。

為了了解蛋白質(zhì)的工作原理并防止錯(cuò)誤折疊，科學(xué)家們需要一種方法來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊方式，但解決這個(gè)難題并非易事。

2003 年，華盛頓大學(xué)生物化學(xué)家大衛(wèi)·貝克寫羅塞塔，一種用于設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的計(jì)算機(jī)程序。他證明，通過這種方法，可以通過以下方式逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)折疊問題設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)形狀，然后預(yù)測(cè)創(chuàng)建它所需的氨基酸序列。

這是一個(gè)驚人的飛躍，但為計(jì)算選擇的形狀很簡(jiǎn)單，計(jì)算也很復(fù)雜。需要進(jìn)行重大的范式轉(zhuǎn)變，以常規(guī)設(shè)計(jì)具有所需結(jié)構(gòu)的新型蛋白質(zhì)。

機(jī)器學(xué)習(xí)的新時(shí)代

機(jī)器學(xué)習(xí)是一種人工智能，計(jì)算機(jī)通過分析大量數(shù)據(jù)來學(xué)習(xí)解決問題。它已應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，從玩游戲和語音識(shí)別自自動(dòng)駕駛汽車和科研.

機(jī)器學(xué)習(xí)背后的理念是使用數(shù)據(jù)中的隱藏模式來回答復(fù)雜的問題。

這種方法在 2010 年取得了巨大的飛躍，當(dāng)時(shí) Demis Hassabis 與他人共同創(chuàng)立深度思維，這是一家旨在將神經(jīng)科學(xué)與 AI 相結(jié)合以解決現(xiàn)實(shí)世界問題的公司。

哈薩比斯 4 歲時(shí)就成為了國際象棋神童，他很快就成為頭條新聞阿爾法零，一個(gè)自學(xué)下棋的 AI。2017 年，AlphaZero 徹底擊敗了世界頂級(jí)的計(jì)算機(jī)國際象棋程序 Stockfish-8。

AI 能夠從自己的游戲玩法中學(xué)習(xí)，而不是依賴預(yù)先編程的策略，這標(biāo)志著 AI 世界的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

不久之后，DeepMind 將類似的技術(shù)應(yīng)用于圍棋，圍棋是一種古老的棋盤游戲，以其巨大的復(fù)雜性而聞名。2016 年，其 AI 程序AlphaGo 系列擊敗了世界頂級(jí)球員之一李世石廣泛觀看的比賽讓數(shù)百萬人震驚.

2016 年，Hassabis 將 DeepMind 的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的挑戰(zhàn)上：蛋白質(zhì)折疊問題。在約翰·普普爾是一位具有蛋白質(zhì)科學(xué)背景的化學(xué)家，AlphaFold 項(xiàng)目開始了。

該團(tuán)隊(duì)使用一個(gè)由實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的大型數(shù)據(jù)庫來訓(xùn)練 AI，這使其能夠?qū)W習(xí)蛋白質(zhì)折疊的原理。

結(jié)果是AlphaFold2 阿爾法折疊，這是一種可以從蛋白質(zhì)的氨基酸序列中以非常準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)的 AI 。

這是一項(xiàng)重大的科學(xué)突破。此后，AlphaFold 已經(jīng)預(yù)測(cè)了超過 2 億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)——基本上是科學(xué)家迄今為止測(cè)序的所有蛋白質(zhì)。這龐大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫現(xiàn)已免費(fèi)提供，加速了生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)方面的研究。

對(duì)抗疾病的設(shè)計(jì)師蛋白

了解蛋白質(zhì)如何折疊和功能對(duì)于設(shè)計(jì)新藥至關(guān)重要。酶是一種蛋白質(zhì)，在生化反應(yīng)中充當(dāng)催化劑，可以加速或調(diào)節(jié)這些過程。

治療癌癥或糖尿病，研究人員通常靶向參與疾病通路的特定酶。通過預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀，科學(xué)家可以弄清楚小分子（潛在的候選藥物）可能與它結(jié)合的位置，這是第一步設(shè)計(jì)新藥.

2024 年，DeepMind 上線AlphaFold 阿爾法折疊3，是 AlphaFold 程序的升級(jí)版本，不僅可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)形狀，還可以識(shí)別小分子的潛在結(jié)合位點(diǎn)。這一進(jìn)步使研究人員更容易設(shè)計(jì)出精確靶向正確蛋白質(zhì)的藥物。

谷歌收購了 Deepmind據(jù)報(bào)道2014 年為五億美元.Google DeepMind 現(xiàn)在開始了一項(xiàng)新的冒險(xiǎn)，同構(gòu)實(shí)驗(yàn)室，使用這些 AlphaFold3 預(yù)測(cè)與制藥公司合作進(jìn)行實(shí)際藥物開發(fā)。

就 David Baker 而言，他繼續(xù)為蛋白質(zhì)科學(xué)做出重大貢獻(xiàn)。他在華盛頓大學(xué)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于 AI 的方法，稱為”全家幻覺“，他們用它來從頭開始設(shè)計(jì)全新的蛋白質(zhì)。

幻覺是新的模式——在本例中是蛋白質(zhì)——是合理的，這意味著它們與 AI 訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的模式非常吻合。

這些新蛋白質(zhì)包括一種發(fā)光酶，表明機(jī)器學(xué)習(xí)可以幫助創(chuàng)造新型合成蛋白質(zhì)。這些 AI 工具提供了設(shè)計(jì)功能性酶和其他蛋白質(zhì)的新方法，這些酶和其他蛋白質(zhì)永遠(yuǎn)不可能自然進(jìn)化。

AI 將開啟研究的新篇章

Hassabis、Jumper 和 Baker 獲得諾貝爾獎(jiǎng)的成就表明，機(jī)器學(xué)習(xí)不僅僅是計(jì)算機(jī)科學(xué)家的工具，它現(xiàn)在是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)未來的重要組成部分。

通過解決生物學(xué)中最棘手的問題之一，2024 年獲獎(jiǎng)?wù)邽樗幬锇l(fā)現(xiàn)、個(gè)性化醫(yī)療甚至我們對(duì)生命本身化學(xué)的理解開辟了新的可能性。

馬克·季默， 化學(xué)教授，Connecticut College

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